한국다발성경화증협회

우리 MS연구는 지금..

새로운 MS 치료약의 임상연구에 관련된 소식들

                                              -게리 설리반(Gary Sullivan )씀

20년 전만 하더라도 의사가 MS 환자를 진단하면서 환자에게 해줄 수 있는 일은 위로의 말을 건네는 것 이외에는 별로 해줄 게 없었다. 그러나 지금은 상황이 긍정적이다. 실험적인 치료제들이 개발 중이다. 믿을만한 치료약이 우리 MS 치료에 사용될 수 있는 날이 오리라고는 과거에는 아무도 생각하지 못했다.

1990년대에  첫 번째 MS 질병경과개선제인(각주 1) 인터페론 베타-1a (상품명 아보넥스), 인터페론 베타-1b (상품명 베타세론), 그리고 코팍손 등의 약제들이 임상시험을 통하여 안전성과 효능이 입증되었다. 이러한 임상시험이 가능하게 된 것은 새로운 영상의학 기술의 발달 때문이라고 할 수 있다.

FDA는 재발형 MS를(2007년 3월inside MS의 그림 참조) 가진 사람들을 위한 본 약제들의 사용을 허가하였다. 이는 최초의 치료약이며, 또한 우리 MS 환자들에게는 치료를 위한 선택권이 생겼음을 의미하는 것이기도 하다.

2000년도에 들어서는 더 많은 치료제들이 개발되었던 시기로 마이토산트론(상품명 노반트론)이 2000년에 진행형 MS 환자의 치료에 허가를 받았다. 상품명 레비프(인터페론 베타-1a의 다른 형태)는 2002년에 허가를 받았다. 작년에는 최초의 단일클론성 항체인 나탈리주맵(natalizumab; 상품명, 티사브리)이 지난 번 FDA 판정보류 결정 이후에 재발형 MS 환자의 치료제로 다시 허가를 획득하였다.

2010년이 다가오는 현재 시점으로, 전 세계적으로 많은 치료제들이 엄중한 검증단계에 있다. 이러한 약제들은 MS의 더 이상 진행을 막기 위하여, 면역계통을 겨냥한 치료제로부터, 이미 손상된 신경을 수복시키는 것을 치료목표로 하는 약제까지 다양하다. 개발이 끝나고, 임상시험이 진행 중인 단계에 있는 약이 130여개에 이르고, 뿐만 아니라 아직까지 개발단계에 머무르고 있는 실험적인 약도 있다. 곧 우리에게 선보일 약들은 MS의 질병 경과를 조절하는 약들이 시판 준비 중이다. 또 다른 심사 중인 약 중에는 저린 감각, 통증과 같은 MS의 증상을 치료하거나 혹은 환자의 생활의 질을 개선시키기 위한 재활과 관련된 약제들이다.

병합요법

하나의 약제가 질병활성도를 30% 감소시킨다면, 비슷한 효과를 가진 다른 약제와 병합하였을 때 그 효과가 더욱 커질 것인가? 현재 이 질문에 대답하기 위한 연구가 진행 중이다.

아보넥스 그리고 코팍손

마운트 사이나이 병원의 루블린 박사는 미국 내 다른 병원과 협동으로 위약대조군 실험을 시작하였다. 본 연구는 재발형 MS 1,000명이 참가하며, NIH(미국국립 보건원)가 후원한다. 연구결과는 2009년에 나올 예정이다.

아보넥스와 메토트렉세이트 vs. 아보넥스와 메틸피디 vs. 아보넥스, 메토트렉세이트, 메틸피디

아보넥스의 제조회사인, 바이오젠 아이덱社는 313명의 재발형 MS 환자가 참여하는 본 임상시험을 후원하고 있다. 이 환자들은 아보넥스 단독요법에 좋은 반응을 나타내지 않았던 환자들이다. 클리브랜드 클리닉의 연구자들과 미국 타지역 병원들의 협동연구로 진행되는 본 임상시험은 세 환자그룹으로 나뉘어져 진행될 예정인데, 제 1군 아보넥스와 저용량 메토트렉세이트, 제 2군 아보넥스와 메틸피디 주사제, 그리고 제 3군 아보넥스, 메토트렉세이트와 메틸피디 주사제이며, 각 그룹의 안전성과 효능에 관한 연구를 시험한다. 메토트렉세이트는 백혈구가 모이는 과정을 차단하는 효과가 있으며, 메틸피디는 염증을 가라앉히고 MS 환자에서 비정상적으로 열려있는 혈액-뇌-장벽을(각주 2) 닫는다.

코팍손과 노반트론

코팍손 제조회사인 테바 뉴로사이언스社는 40명의 재발형, 그리고 진행-재발형 환자를 대상으로 오픈-레이블 연구를(각주 3) 후원하고 있다.

코팍손과 피디

테바 뉴로사이언스社는 또한 코팍손과 피디의 병합용법에 관한 효능도 시험하고 있다. 피디는 염증을 가라앉히고, 혈액-뇌-장벽을 닫는 치료효과가 있다. 이 제 3상 임상시험에는(앞으로 나오는 임상시험의 의미를 알려면 2006년 10-11호 맨 뒷부분 설명 참조) 재발형 MS 환자 500명이 참가 중이며 환자가 두 그룹으로 나뉘어져 있으며 한 그룹은 두 가지 약을 병합하고 있으며, 한 그룹은 코팍손과 위약을 복용하고 있다.

단일 클론 항체 (monoclonal antibody, MAB)(각주 4)

많은 MS 연구는 면역계통에 초점을 맞추고, 병의 진행방향을 되돌리는 새로운 방법을 찾고 있는 중이다. 몇몇 단일 클론 항체들은 MS 손상에 책임이 있는 면역세포를 타겟으로 하여 제조되었으며, 임상시험에서 매우 좋은 전망을 보여 주었다. 이 중 한가지가 티사브리인데, 재발형 MS 치료에 최근 FDA의 허가를 얻었으며, 다른 MAB들도 승인을 위한 절차를 밟고 있는 중이다.

CNTO 1275: 사이토카인(우리 체내에서 염증세포간에 신호를 전달하는 물질)을 차단하여 더 이상의 다른 면역세포들이 공격해오는 것을 막는다. 센토코社는 재발형 MS 250명이 참여하는 위약대조군 연구 제 2상 임상시험을 시작하였다.

제나팍스 (daclizumab): 이 약 역시 사이토카인을 차단하는 역할을 하며, 재발형 MS 270명을 대상으로 위약대조군 임상시험이 막 완료되었다. 제조사인 PDL 바이오파마社는 2007년 3월에 연구결과를 발표하였다. 치료에 의해서 병의 활동성이 MRI 사진상으로 의미있게  감소되었다고 하였다. 자세한 내용은 2007년 신경과 全美학술대회에서 발표될 예정이다.

리툭산 (리툭시맵): 이 단일클론 항체는 비호지킨 림프종, B세포 백혈병, 그리고 류마티스성 관절염의 치료를 위한 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 이 항체는 B세포와 결합하며, 이들 B세포가 면역체계에 의해 파괴되도록 표시를 해 놓는다. MS와 관련해서는 현재 3개의 임상시험이 진행 중이다. 그 중 두 개의 임상시험은 제조사인 제넨테크社에 의해 시행 중이다. 한 연구는 1차 진행형 MS 435명이 참여하고 있으며, 다른 연구는 재발형 104명이 참여하고 있으며 2004년부터 미국과 캐나다에서 시작되었다. 후자의 연구에 참여한 연구자들은 2007년 봄 신경과 학술대회에서 리툭시맵이 뇌 염증병소의 숫자를 줄이고, 6개월 관찰 기간동안 재발을 줄였다고 발표하였다.

호르몬 요법

MS환자의 남녀간 성별 차이에 기초하여 시도되었던 호르몬 요법들이 성과를 거두기 시작하고 있다.

에스트리올: UCLA 연구자들이 MS 환우회의 후원으로 2년 계획의 제 2상 임상시험을 시작하였다. 에스트리올은 임산부에서 증가되는 여성호르몬의 한 형태이다. 재발형 MS 환자 130명이 참가하였다. 제 1상 임상시험 결과, 본 치료의 효과는 MRI 사진상으로 판단할 때뇌 병소의 숫자와 크기가 줄었다고 보고하였다.

프로제스테론과 에스트라다이올: 프랑스 연구자들은 위 두 개의 호르몬을 병합하는 요법군과 위약군을 비교하는 임상시험을 진행 중이다. 출산 직후의 재발형 MS 여성환자 300명을 대상으로 위 병합요법이 출산 후 MS 재발을 막을 수 있는지를 알아 보려고 한다.

테스토스테론

UCLA 연구자들은 본 협회의 후원을 받아서 제 1상 임상시험을 진행한 결과, 안드로젤(테스토스테론을 피부에 바르는 연고형태)이 재발형 MS 환자에서 인지기능의 향상과(각주 4) 더불어 뇌조직손상을 느리게 하는 효과가 있었다고 보고하였으며, 제 2상 임상시험을 계획 중이다.

MS 백신

어떤 과학자들은 면역체계가 수초 (myelin)를(각주 5) 공격하는 것을 멈추도록 재교육시킬 수 있다고 믿고있다. 과학자들은 수초를 공격하는 범인으로 알려진 T 세포에 대항하도록, 면역을 유도하는 백신을 개발 중이다.

토박신: 제 1상 임상시험(최대허용량을 결정하는 시험, 2006년 10-11월 inside MS 참조) 의 후원자들은 15명의 재발형 혹은 2차 진행형 MS 환자에서 이 T-세포 백신을 검증하였다. 그런데 이 15명의 환자들에게 T-세포 백신을 투여하기 전에 환자들의 면역세포를 모두 빼내어, 실험실에서 가공을 한뒤, 이를 다시 넣어주는 처리를 하였다. 용량 2군에서 수초에 반응하는 T 세포의 숫자가 현저하게 감소하였다. 작년 제조사인 오펙사社는 재발형 MS 혹은 CIS(각주 6) 환자들을 대상으로 제 2상 임상시험을 시작하였다.

뉴로백스: 오레곤주에 있는 헬스사이언스 대학 연구자들은 최근에 재발형 MS 환자를 대항으로 한 연구결과를 발표하였다. T-세포의 표면에 있는 항원과 결합하는 부분 (이를 우주 공간에서의 도킹과 유사하여 도킹부위라고 부름)에서 추출한 단백질 조각으로 백신을 만들었는데, 이것의 이름이 뉴로백신이다. 제조사의 이름은 이뮨 리스판스(immune response)社이다.

 6명의 환자에게서, 본 백신을 월 1회 3개월 연속하여 주사한 뒤, 혈액검사를 시행하였으며, 주사하기 전과 주사한 뒤의 "Treg" 세포의 숫자를 비교하여 보았다. "Treg" 세포란, 영어의 regulator 즉 통제하는 것이라는 말에서 나왔으며, 면역의 공격을 억제할 수 있는 T 세포의 한 유형이다. 이 세포의 숫자가 MS가 없는 정상인의 수준까지 증가되었다. 다기관이 참여하는 제 2상 임상시험이 중앙유럽과 동유럽지역에서 막 시작되었다.

RTL 1000: 재조합(recombinant) TCR ligand라고 부르는 물질의 앞 글자를 딴 약자로서, 이 물질은 수초를 파괴하는 특이적인 T 세포의 수용체(T cell receptor, TCR)에 직접 결합하여 이 T 세포가 수초에 손상을 일으키는 일을 억제한다. 아티엘 이뮤노 써라퓨틱스(Artielle Immuno Therapeutics)社가 36명의 재발형 혹은 2차 진행형 MS 환자를 대상으로 제 1상 임상시험을 수행하고 있는 중이다.

신경보호와 수복

 4개의 신경수복 "드림팀"의 50명의 멤버들이 2010 켐페인에서 처음으로 만나서 자신들이 가진 정보들을 공유하고, 함께 문제를 해결하자는데 뜻을 같이 하였다. 앞으로 신경계 조직을 보호하고, 신경기능을 회복시키는 치료제들의 임상시험들이 본 합의를 통하여 가능하게 되어질 전망이다. 재발형 그리고 진행형 MS 환자들은 이러한 신개발 치료제에 의해 혜택을 받을 것으로 보인다.

글루타메이트가 신경세포를 흥분시킨다는 사실을 이미 알고 있었는데, 이는 MS 환자의 뇌손상부위에서도 마찬가지이다. 또 다른 연구보고에 따르면 너무 많은 양의 글루타메이트는 오히려 조직의 손상을 초래한다. 남가주 대학 샌프란시스코 분교의 과학자들은 글루타메이트의 유리를 억제하는 릴루졸 (riluzole)이라는 경구제의 효능을 시험하고 있는 중이다. 본 MS 환우회(미국 환우회)가 후원하는 제 1상 임상시험으로 재발형 MS 40명이 참여하고 있으며, 참여 환자들은 아보넥스와 릴루졸 병합요법과 아보넥스와 위약을 병합한 양 군으로 나뉘어 2년간 본 연구에 참여하게 된다. 이 임상시험은 미국 MS 환우회의 연구지원프로그램에 의해 후원된다.

경구용 MS 치료제 개발에 박차

몇몇 경구용 MS 치료제가 작년에 우리 MS 환우회의 중요한 관심거리였으며, 투병생활에 지친 우리들에게 새로운 희망을 가져다 주었다.

클래드리빈 (Cladribine): 면역억제제인 이 약제의 제 2상 임상시험 결과가 상당히 고무적이어서 FDA는 이 약제에 대하여 특별히 "빠른 승인절차"를 허락해 주었다는 소식은 지난 3월호 소식지를 통해서 알려드린 바 있다. 현재 진행중인 제 3상 임상시험이 끝나는 대로 FDA는 승인여부를 검토하는 절차를 보다 신속하게 처리할 것으로 본다. 약 1,200명 이상의 환자가 이 다기관 임상시험에 참여 중이다.

경구용 핀골리모드 (Fingolimod, FTY720): 활동성 재발형 MS 환자 255명이 참여하고있는 제 2상 임상시험에서 본 약제로 치료받은 사람의 77%가 2년 관찰기간 동안 재발이 관찰되지 않았다. 노바티스社의 후원을 받아서 진행 중인 제 3상 임상시험에는 국제적으로 약 2,000명의 환자가 참여하고 있다.

경구용 BG00012: Biogen Idec, FumaPharm社의 후원을 받아 진행 중인 다기관 제 2상 임상시험은 재발형 MS 환자가 그 대상이었으며, 연구결과는 MRI 사진상 나타난 염증병소의 크기가 69% 감소되었다.

경구용 MN-166: 2005년에 MediciNova社는 동유럽에서 이 약의 다기관 제 2상 임상시험을 시작하였다. 이 약의 효능은 MS 병변의 염증을 가라앉히는 것으로 알려져 있으며, 올해 말 혹은 2008년에 임상시험결과가 나올 전망이다.

경구용 SB-683699: 재발형 MS를 가진 350명의 제 2상 임상시험은 이 약의 제조사인 GSK의 후원으로 최근에 시작되었다. 이 약의 효능은 혈액-뇌-장벽을(각주 2) 파괴하며, 뇌조직 내로 침투하는 것으로 알려진 활성형 백혈구의 숫자를 줄이는 것으로 생각된다.

경구용 테리플루노마이드 (teriflunomide): 이 약의 임상시험은 180명이 참가하고 144주간 오픈-레이블 연구로(각주 3) 진행되었다. 이 약은 T세포를 조절하는 것으로 알려져 있다. 임상시험 결과 위약군에서 이 약으로 바꾼 환자들은 MRI 사진상으로 병소의 크기가 85% 까지 감소되는 것을 경험하였다. 싸노피-아벤티스가 후원하는 1,000명 이상 규모의 임상시험이 현재 진행 중이다.

스타틴 제제가 MS에서 하는 역할?

스타틴은(각주 8) 콜레스테롤을 떨어뜨리는 약제이다. 이 약제들은 또한 면역반응을 조절하는 기능을 가진 것으로 알려져 있다. MS 생쥐 모델에서(각주 9) 스타틴을 투여하면 병의 중증도가 줄어든다. 사람을 대상으로 한 임상시험에서도 비슷한 효과가 있음이 시사되었다.

리피토 (아토르바스타틴): 미국과 카나다 과학자들은 152명의 CIS (각주 7) 환자를 대상으로 리피토를 투여한 뒤 화이자社의 이 약이 질병활성도를 줄이거나 지연하는지를MRI 사진을 통하여 알아보고자 하였다. 또한 리피토를 수초단백(각주 6) BHT-3009-01과 함께 투여하는 임상시험도 현재 진행 중이다. 본 임상시험의 중간결과는 수초에 면역반응과 염증성 사이토카인이 감소하는 것을 보여 주었다.

보조의학 또는 대체의학

(Complementary and Alternative Medicine)

대체의학으로부터의 몇몇 처방들도 MS연구의 한 대상이 된다. 현재 진행 중인 연구와 최근에 완료된 연구들을 살펴보면,

진코 빌로바(Ginko biloba): 오레곤 포틀랜드 MS 환우회가 후원하는 본 임상시험 결과, 진코 빌로바를 투여받은 환자군이 위약군을 사용하는 환자군에 비하여 집중시간 (인지기능 중 한 가지 기능에 해당함, 각주 5)의 향상을 가져왔다고 보고하였다.

인삼 (ginseng): 오레곤의 지역 환우회가 후원하고, 오레곤 지역 과학자들이 다양한 유형의MS 108명을 두 군으로 나누어 인삼과 위약을 투약하였다. 본 임상시험의 목적은 이 전통약재가 환자의 경각심을 향상시키고, 피로감을 감소시키는지를 알아보기 위한 것이었다.

오메가3 지방산(omega-3 fatty acid): 10명의 MS (MS 4 유형 중 어떤 유형을 대상으로 연구하였는지에 대한 언급은 없음) 환자에게 이 식품을  투여하는 오픈-레이블 시험을 시행한 결과 기질-단백질 분해효소-9의 효소 활성도가 52% 감소하였다. 이 효소는 MS 염증과 관련이 있다고 알려져 있다. 재발형 MS 100명을 대상으로 2년 동안 본 식품을 투여한 뒤 MRI 사진으로 질병활성도를 평가해 보는 임상시험이 현재 노르웨이에서 진행 중이다.

생선기름 (fish oil, omega-6-fatty acid): 오레곤의 MS 센터는 60명의 MS 환자에게 (MS 4 유형 중 어떤 유형을 대상으로 연구하였는지에 대한 언급은 없음) 이 생선기름 성분이 환자의 우울증을 개선하는지를 알아보기 위하여 임상시험을 진행하고 있는 중이다. 생선기름은 사이토카인 혈중치를 떨어뜨릴 수 있다. 이 연구는 미국국립보건원에서 후원한다.

각주 설명

1.      질병경과 개선제(disease modifying drug): 류마티스 관절염과 같이 치료가 어렵고, 재발이 잦은 만성질환의 경우에는 질병의 자연적인 경과대로 내버려 두면 더 악화할 것이 뻔한 경우에 이러한 자연경과를 변경시켜 더 이상의 진행을 막거나, 진행을 더디게 할 수 있는 약.

2.    혈액-뇌-장벽 (blood brain barrier): 뇌의 혈관과 뇌 사이에 존재하는 문과 같은 구조물로 이 문을 통하여 핏속에 있는 산소, 영양분이 뇌로 전달되며, 뇌에서는 대사산물, 정보를 담은 호르몬들이 흘러나온다. 정상인에서는 이러한 문을 통한 걸러주는 기능이 있어서 면역계통의 공격으로부터 보호를 받을 수 있다. MS 환자에서는 이러한 문의 걸러주는 기능이 망가져 병의 원인이 된다고 추측하고 있다.

3.      오픈-레이블 연구(open-label study): 임상시험에 참여하는 연구자 혹은 환자에게 환자가 복용 중인 약의 이름과 정보를 제공함. 이와 반대되는 연구방법으로 이중 맹검법 (double-blind study)이 있으며, 후자의 연구결과를 더 신뢰함.

4.      단일 클론 항체 (monoclonal antibody, MAB): B형 림프구는 항체를 만드는 일을 한다. 항체를 만드는 일은 매우 정교해서 항원이라는 큰 단백질 중의 한 조각(리간드)에 대응하는 항체를 만들게 된다. 동물에게 항원을 주사하면, 이 항원은 잘게 쪼개져 각 리간드 단위로 구분되며, 각 리간드에 대응하는 항체가 만들어지게 된다. 하나의 리간드에 대응하는 하나의 B형 림프구는 증식단계를 거쳐서 숫자가 늘어나게 된다. 한 조상의 B 림프구에서 가지를 친 B 림프구 세포들을 한 클론이라고 부근다. 이 클론들은 똑 같은 항체를 생산하며, 이 항체를 단일클론 항체라고 일컫는다. MS를 일으킨 원인물질 (혹은 면역세포)에 대한 항체를 제작하고 이를 MS환자에게 투여할 수 있다면, 이는 병의 원인을 근본적으로 치료하는 방법이 될 것이다. 그러나 원인물질을 찾아내고 이에 대항하는 항체를 혈중에서 지속적으로 유지시키는 일이 쉬워 보이지는 않는다.

5.      인지기능 이상(cognitive dysfunction): 기억력 상실, 집중력 장애, 문제 해결이 어려움, 정보처리 능력이 느려짐, 여러 개의 과제가 주어졌을 때 각 과업 간에 이동이 느려짐.

6.      수초 (myelin): 신경세포는 긴 돌기를 갖고 있다. 이 긴 돌기를 액손(axon)이라고부근다. 액손은 수초라고 불리는 피막으로 둘러 싸여 있는데, 전기적인 신호는 이 수초를 통하여 전달된다. 수초(myelin)가 벗겨진 액손에서 전기적인 신호전달은 매우 느리며, 이상 신호전달이 생긴다. MS는 바로 이 수초가 벗겨지는 현상에 의해서 발병된 것이라고 생각하고 있다.

7.      CIS (clinically isolated syndrome): MS를 진단하는 진단기준을 만족하지 못하나, MS가 의심되는 병의 한 형태. 한 번의 유사증상이 나타났으나 아직 MS라고 확진하기에는 시기상조인 상태. 이 환자들은 처음으로 증상을 느끼고, 증상은 24시간 이상 지속된다. CIS를 가진 사람은 단일 신경학적 증상 즉 시신경염에 의한 복시, 시야결손 등의 증상, 혹은 여러 개의 신경학적 증상 즉 시신경염과 반신마비가 동반되는 경우와 같은 신경의 여러 군데가 동시에 침범되어 나타나는 증상을 경험하게 된다. CIS는 현재로서 MS라고 진단할 수 없으나, MS로 진행할 가능성이 있는 전구단계로 여겨진다.

8.      스타틴: 혈중 콜레스테롤 성분을 저하시키는 약들의 외국 이름이 거의 대부분, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로슈바스타틴 등 스타틴으로 끝나서 혈중지질저하제를 통칭하여 스타틴 계열로 부른다.

9.      동물실험모델: 사람의 각 질병을 동물에서 재현하는 실험모델이다. 여러분의 이해를 돕기 위해서 간경변을 예로 들면, 인위적으로 동물(주로 쥐나 생쥐)에서 간경변을 유도하고, 이들 쥐에 다시 치료약을 투여하여 그 효과를 살펴본다. 이러한 동물실험모델은 인체에 치료약을 투여하기 전 단계의 실험 목적으로 사용된다.