G36.0 / 데빅 증후군(Devic syndrome):NMO
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작성자 사무국 댓글 1건 조회 467회 작성일 2010.02.12 11:19:42본문
본 자료는 희귀난치성질환 헬프라인에서 가지고 온 자료입니다.
http://helpline.cdc.go.kr/web/rare/rare_view.asp?cate_code=6&code=G36.0&seq=1&cate_nm=신경계통의%20질환
개요:
데빅 증후군은 시신경과 척수 신경을 침범하는 염증성 탈수초성 질환이다. 증상이 8주 이내에 생기는 시신경염과 횡척수염 증후군을 말하며 매우 드문 질환이다. 1894년 Eugene Devic이 양측성 시신경염과 급성 척수염이 동시에 발생하는 신경성 면역질환이라고 처음으로 기술하였다. 그 동안 데빅 증후군은 다발성 경화증의 한 변형된 질환으로 여겨왔으나, 최근에는 별개의 독립된 질환으로 고려되고 있으며, 특징적으로 발병 초기에는 뇌병변이 없고, 척수 자기공명영상에서 최소 3개 이상의 척추를 침범하는 길게 연결된 병변이 보인다. Devic증후군은 유럽이나 미주에 비해 아시아에서 흔하고, 전형적인 다발성경화증과 비교하여 평균 연령이 높으며, 여자의 비율이 더 높다. 병리학적으로는 수초탈락과 함께 혈관벽의 비후 및 유리질화, 척수의 괴사 및 공동화가 특징이다.
증상:
Devic증후군은 양측 급성시각신경염과 횡단척수염이 동시에 또는 수주 간격을 두고 발생하는 것을 특징으로 하는 질환으로 알려져 있다. 급속한 시력 장애, 근력약화, 보행 장애, 하반신의 지각 운동 장애, 감각저하, 대소변 실금 등의 증상이 나타난다. 환자의 25%는 시신경염과 급성 척수염이 동시에 발병하고 수년간 재발이 없으나, 나머지 75%는 수개월 또는 수년의 간격을 두고 따로 발생하며 자주 재발하는 경향을 보이며 특히 첫 번째 발병 후 첫 2년 이내 재발된다. 시신경염과 척수염은 처음부터 동시에 발병하기도 하고 시간 간격을 두고 발병하기도 하면 다른 신경계를 침범하는 소견은 없어야 진단이 가능하다. 그러나, 최근에는 전형적인 시신경척수염 환자에게서도 자기공명영상 (MRI) 검사에서 다른 신경계를 침범하는 병변들이 발생할 수 있다고 보고된 바 있다. 발병 초기에는 병변들이 시신경과 척수에만 국한되어 시신경 척수염으로 진단하지만 병이 진행되면서 다른 신경계를 침범하는 증상이나 병변이 나타나 궁극에는 전현적인 다발성 경화증으로 임상 별현되기도 한다.
원인
이 질환에 대한 이해와 관심이 증가되면서 이는 발병기전이 동일한 광범위한 중추신경계의 탈수초성 질환의 어느 한 부분일 것이라고 보고되고 있다. 체액성 면역, 즉 B 세포와 연관된 특징을 보이며 NMO-IgG는 이 질환의 특이적인 항체로서 시신경 척수염과 다발성 경화증을 구별하는데 도움이 된다. 최근 환자의 혈청에서 시각신경척수염의 특이 항체(NMO-IgG)를 발견하여 이를 진단에 이용하고 있다. NMO-IgG는 수분 통로 단백질인 AQP4에 결합하여 면역반응을 유발한다. 발병 기전은 아직 명확하게 확립되지 않았지만 별아교세포의 말단에 존재하는 AQP4에 NMO-IgG가 결합하면 보체연쇄반응에 의하여 세포독성반응, 호중구, 호산구의 화학주성, 그 외 보체연관반응에 의한 염증이 유발되어 수분 항상성에 장애를 초래하여 탈수초화, 축삭의 손상 및 괴사가 발생하는 것으로 여겨지고 있다.
시신경 척수염의 병리학적 소견은 척수의 백질과 회백질에 탈수초 현상, 공동과 괴사가 보이며 괴사부분에 호중구와 호산구가 많이 존재하고 소혈관의 비후 및 유리질화 소견이 보인다. 면역글로불린과 보체의 면역복합체는 혈관주변과 수초 주변으로 침착되고, 혈관주변으로 참착된 면역복합체는 별아교세포의 말단에 존재하는 수분 통로 단백질의 하나인 아쿠아포린-4(AQP4)의 정상적인 발현 부위와 일치한다.
진단
다양한 임상 양상과 경과 때문에 진단과 감별이 어려운 질환이며 최근에는 임상 양상, 혈정 검사 및 MRI 검사를 이용한 진단 기준이 새로이 제시되고 있다. 새로운 진단기준에는 이 질환에 매우 특이적인 혈정 자가면역항체인 NMO-IgG를 하나의 진단 기준으로 삼고 있으며 그 진단기준은 다음과 같다.
시신경염과 급성 척수염이 있으면서, 다음 3가지 중 적어도 2가지 이상 만족할 때 진단할 수 있다. 1) 척수 자기공명영상에서 3개 이상의 척추를 침범하는 길게 연결된 병변이 있거나 2) 뇌 자기공명영상은 다발성 경화증의 진단 기준은 만족하지 않아야 하고 3) NMO-IgG 양성인 경우에 진단할 수 있다. 2004년 Lennon 등 NMO-IgG라는 혈청 자가 항체를 발견하였으며, 이것이 시신경 처수염 진단에 73%의 민감도와 91%의 특이도를 보였다고 발표하였다. 그 외 여러 연구 보고에서도 면역형광염색을 이용하여 이 자가항체가 AQP4에 대한 항체이며 시신경 쳑수염 진단에 91~100%의 민감도를 가지는 것으로 보고되었다. 이후 NMO-IGG는 새로 개정된 진단기준의 한 항목으로 채택되었고 시신경 척수염과 다발성 경화증 등 여러 다른 질환들과 감별하거나 반복적인 장축의 횡단척수염, 반복적인 단독 시신경염 등 NMO와 연관된 질화을 진단하는 데 유용하게 쓰이고 있다. Devic증후군에서도 뇌의 병터가 발생하며 때로는 전형적인 다발성경화증 병터와 구별이 어려운 경우도 있어 진단에 어려움을 겪을 때가 많다.
치료
급성기 또는 예방적 치료는 아직 확립된 바는 없으나 대규모 증례 또는 전문가의 의견을 토대로 다음과 같은 치료가 추천된다. 시신경염 또는 척수염의 급성기에는 먼저 정맥내 코르티코스테로이드, 주로 methylprednisolone을 1일 1 g씩 5일간 연속 투여하는 방법이 사용된다. 스테로이드 치료에도 호전 없거나 계속 진행하는 경우에는 혈장 내 자가 항체, 면역복합체 또는 염증 유발물질 등의 제거 목적으로 혈장교환술을 고려할 수 있으며, 약 50% 정도에서 임상적으로 호전을 보인다는 보고가 있다. 신경성 호흡부전의 발생 위험이 큰 심한 경추 척수염의 시신경척수염 환자에서는 조기에 혈장교환술을 시행하는 것을 권유하고 있다.
이러한 급성기 치료 이외에 시신경 척수염의 재발을 예방하기 위해서 진단을 하자마자 바로 유지요법인 면역억제 치료를 시작하는 것이 추천된다. Azathioprine(2.5-3.0 mg/kg/day)과 경구 prednisolone(1.0 mg/g/day)의 병합 요법으로 재발률을 낮추었다는 보고가 있고, mycophenolate mofetil(1-3 g/day), mitoxantrone(12 mg/m2 /month), 매달 정맥내 면역글로불린을 정주한 경우에도 효
과가 있다고 보고된 바 있다. 최근 Cree 등은 기존치료에 실패한 8명의 환자들에게 CD20＋B세포에 대한 단일클론항체인 rituximab을 375 mg/m2으로 주1회, 총 4회 정주한 후 평균 1년간 B 세포 수치를 검사하며 추적 관찰하였고, 만약 B 세포가 측정되면 rituximab 1,000 mg을 2주 간격으로 2회 재투여하였다. 6명에서 1년 동안 재발이 없었고, 7명에서 신경학적 증상이 호전되었다. Rituximab은 B 세포 표면에 존재하는 특이 항원인 CD20에 높은 친화도를 보이는 마우스의 항-CD20 키메라 단클론항체(chimeric monoclonal antibody specific for human CD20)로서, B 세포 림프종 치료제로 미국 식품 의약품 안전청(FDA)의 승인을 받았으며, 이 외에도 자가반응 B세포를 특징으로 하는 자가면역질환, 특히 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병, 류마티스 관절염, 중증 전신홍반루푸스 등의 치료로 사용됨이 보고되고 있다. B 세포가 제거(B cell depletion)되는 과정은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, CD20이 B 세포의 세포막에 있는 인단백으로 칼슘통로의 역할 및 세포주기의 진행과 분화에 결정적인 역할을 담당하므로, rituximab이 CD20에 결합하여 보체매개 세포독성, 작동세포에 의한 항체의존성 세포매개 세포독성과 세포자멸(apoptosis)를 유발하여 B 세포가 파괴된다. 그리고 CD20 음성 형질세포나 T 세포를 파괴하지 않아 기존의 세포독성약물과 달리 심각한 면역 저하나 중증 감염의 빈도가 증가하지 않아 안전하다는 장점이 있다. 그러나 rituximab이 자가면역질환에 대한 표준 면역억제 치료로 선택하기에 해결해야 할 몇 가지 문제점들이 있다. 첫째, 부작용으로 대부분 첫 투여시 발생하는 발열, 오한, 호흡곤란, 쇼크 등이며, 이는 대부분 정주 속도를 조절하고, 항히스타민제, 스테로이드, 아세트아미노펜 등의 전처치가 효과가 있다. 장기적으로는 면역 억제로 인한 기회감염의 위험성이 증가하는 부작용이 있다. 둘째, rituximab의 약제 저항성으로 아직 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나 여러 요인들이 복합적으로 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 또한, 반복적인 rituximab 주입에 따른 human antichimeric antibody가 발생되어 항체가 효능을 나타내기도 전에 면역반응에 의해 없어져 치료 실패의 원인이 될 수 있으므로 적절한 용량과 간격으로 투여하고 전처치로 스테로이드를 사용하는 방법이 제시되고 있다. Capobianco 등이 기존 치료에 반응이 없는 2명의 환자들에게 Cree 등이 보고한 바와 같은 프로토콜로 rituximab을 투여하였고, 두 환자에서 그 치료 성적이 매우 상이하였음을 보고하였다. 환자 1은 진단 후 고용량 스테로이드, 혈장 교환술, 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 치료에도 반응없이 지속적
으로 악화되어 rituximab을 투여하였고, 이후 B 세포도 측정되지 않았지만 치료 1개월 후 재발하였고, 4개월 뒤 B 세포가 측정되어 rituximab 재투여하였다. 환자 2는 3번째 재발시 고용량 스테로이드와 rituximab을 투여하였고 이후 증상은 완전히 호전되었다. 치료 6개월 뒤 재발 및 B 세포 다시 측정되어 rituximab 재투여하였고 이후 6개월 동안 재발없이 증상 호전보이고 있다. 환자 1처럼 매우 빠르게 진행하
는 경우는 혈장교환술과 rituximab 모두 반응이 처음부터 없었으며, 이는 AQP4 이외에도 여러 항원들과 수많은 항체들이 존재하기 때문으로 해석하였다.
감수:
이대목동병원 신경과 최병옥 교수 update 2009.12
http://en.wikipedia.org/wiki..
Lancet Neurol 2007; 6: 805-15
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008; 1142: 58-71
신경학 2007; 595-596
대한소아신경학회지 2008; 16: 213-221
(출처 : '신경계통의 질환' - 희귀난치성질환헬프라인,국립보건연구원,질병관리본부)
http://helpline.cdc.go.kr/web/rare/rare_view.asp?cate_code=6&code=G36.0&seq=1&cate_nm=신경계통의%20질환
개요:
데빅 증후군은 시신경과 척수 신경을 침범하는 염증성 탈수초성 질환이다. 증상이 8주 이내에 생기는 시신경염과 횡척수염 증후군을 말하며 매우 드문 질환이다. 1894년 Eugene Devic이 양측성 시신경염과 급성 척수염이 동시에 발생하는 신경성 면역질환이라고 처음으로 기술하였다. 그 동안 데빅 증후군은 다발성 경화증의 한 변형된 질환으로 여겨왔으나, 최근에는 별개의 독립된 질환으로 고려되고 있으며, 특징적으로 발병 초기에는 뇌병변이 없고, 척수 자기공명영상에서 최소 3개 이상의 척추를 침범하는 길게 연결된 병변이 보인다. Devic증후군은 유럽이나 미주에 비해 아시아에서 흔하고, 전형적인 다발성경화증과 비교하여 평균 연령이 높으며, 여자의 비율이 더 높다. 병리학적으로는 수초탈락과 함께 혈관벽의 비후 및 유리질화, 척수의 괴사 및 공동화가 특징이다.
증상:
Devic증후군은 양측 급성시각신경염과 횡단척수염이 동시에 또는 수주 간격을 두고 발생하는 것을 특징으로 하는 질환으로 알려져 있다. 급속한 시력 장애, 근력약화, 보행 장애, 하반신의 지각 운동 장애, 감각저하, 대소변 실금 등의 증상이 나타난다. 환자의 25%는 시신경염과 급성 척수염이 동시에 발병하고 수년간 재발이 없으나, 나머지 75%는 수개월 또는 수년의 간격을 두고 따로 발생하며 자주 재발하는 경향을 보이며 특히 첫 번째 발병 후 첫 2년 이내 재발된다. 시신경염과 척수염은 처음부터 동시에 발병하기도 하고 시간 간격을 두고 발병하기도 하면 다른 신경계를 침범하는 소견은 없어야 진단이 가능하다. 그러나, 최근에는 전형적인 시신경척수염 환자에게서도 자기공명영상 (MRI) 검사에서 다른 신경계를 침범하는 병변들이 발생할 수 있다고 보고된 바 있다. 발병 초기에는 병변들이 시신경과 척수에만 국한되어 시신경 척수염으로 진단하지만 병이 진행되면서 다른 신경계를 침범하는 증상이나 병변이 나타나 궁극에는 전현적인 다발성 경화증으로 임상 별현되기도 한다.
원인
이 질환에 대한 이해와 관심이 증가되면서 이는 발병기전이 동일한 광범위한 중추신경계의 탈수초성 질환의 어느 한 부분일 것이라고 보고되고 있다. 체액성 면역, 즉 B 세포와 연관된 특징을 보이며 NMO-IgG는 이 질환의 특이적인 항체로서 시신경 척수염과 다발성 경화증을 구별하는데 도움이 된다. 최근 환자의 혈청에서 시각신경척수염의 특이 항체(NMO-IgG)를 발견하여 이를 진단에 이용하고 있다. NMO-IgG는 수분 통로 단백질인 AQP4에 결합하여 면역반응을 유발한다. 발병 기전은 아직 명확하게 확립되지 않았지만 별아교세포의 말단에 존재하는 AQP4에 NMO-IgG가 결합하면 보체연쇄반응에 의하여 세포독성반응, 호중구, 호산구의 화학주성, 그 외 보체연관반응에 의한 염증이 유발되어 수분 항상성에 장애를 초래하여 탈수초화, 축삭의 손상 및 괴사가 발생하는 것으로 여겨지고 있다.
시신경 척수염의 병리학적 소견은 척수의 백질과 회백질에 탈수초 현상, 공동과 괴사가 보이며 괴사부분에 호중구와 호산구가 많이 존재하고 소혈관의 비후 및 유리질화 소견이 보인다. 면역글로불린과 보체의 면역복합체는 혈관주변과 수초 주변으로 침착되고, 혈관주변으로 참착된 면역복합체는 별아교세포의 말단에 존재하는 수분 통로 단백질의 하나인 아쿠아포린-4(AQP4)의 정상적인 발현 부위와 일치한다.
진단
다양한 임상 양상과 경과 때문에 진단과 감별이 어려운 질환이며 최근에는 임상 양상, 혈정 검사 및 MRI 검사를 이용한 진단 기준이 새로이 제시되고 있다. 새로운 진단기준에는 이 질환에 매우 특이적인 혈정 자가면역항체인 NMO-IgG를 하나의 진단 기준으로 삼고 있으며 그 진단기준은 다음과 같다.
시신경염과 급성 척수염이 있으면서, 다음 3가지 중 적어도 2가지 이상 만족할 때 진단할 수 있다. 1) 척수 자기공명영상에서 3개 이상의 척추를 침범하는 길게 연결된 병변이 있거나 2) 뇌 자기공명영상은 다발성 경화증의 진단 기준은 만족하지 않아야 하고 3) NMO-IgG 양성인 경우에 진단할 수 있다. 2004년 Lennon 등 NMO-IgG라는 혈청 자가 항체를 발견하였으며, 이것이 시신경 처수염 진단에 73%의 민감도와 91%의 특이도를 보였다고 발표하였다. 그 외 여러 연구 보고에서도 면역형광염색을 이용하여 이 자가항체가 AQP4에 대한 항체이며 시신경 쳑수염 진단에 91~100%의 민감도를 가지는 것으로 보고되었다. 이후 NMO-IGG는 새로 개정된 진단기준의 한 항목으로 채택되었고 시신경 척수염과 다발성 경화증 등 여러 다른 질환들과 감별하거나 반복적인 장축의 횡단척수염, 반복적인 단독 시신경염 등 NMO와 연관된 질화을 진단하는 데 유용하게 쓰이고 있다. Devic증후군에서도 뇌의 병터가 발생하며 때로는 전형적인 다발성경화증 병터와 구별이 어려운 경우도 있어 진단에 어려움을 겪을 때가 많다.
치료
급성기 또는 예방적 치료는 아직 확립된 바는 없으나 대규모 증례 또는 전문가의 의견을 토대로 다음과 같은 치료가 추천된다. 시신경염 또는 척수염의 급성기에는 먼저 정맥내 코르티코스테로이드, 주로 methylprednisolone을 1일 1 g씩 5일간 연속 투여하는 방법이 사용된다. 스테로이드 치료에도 호전 없거나 계속 진행하는 경우에는 혈장 내 자가 항체, 면역복합체 또는 염증 유발물질 등의 제거 목적으로 혈장교환술을 고려할 수 있으며, 약 50% 정도에서 임상적으로 호전을 보인다는 보고가 있다. 신경성 호흡부전의 발생 위험이 큰 심한 경추 척수염의 시신경척수염 환자에서는 조기에 혈장교환술을 시행하는 것을 권유하고 있다.
이러한 급성기 치료 이외에 시신경 척수염의 재발을 예방하기 위해서 진단을 하자마자 바로 유지요법인 면역억제 치료를 시작하는 것이 추천된다. Azathioprine(2.5-3.0 mg/kg/day)과 경구 prednisolone(1.0 mg/g/day)의 병합 요법으로 재발률을 낮추었다는 보고가 있고, mycophenolate mofetil(1-3 g/day), mitoxantrone(12 mg/m2 /month), 매달 정맥내 면역글로불린을 정주한 경우에도 효
과가 있다고 보고된 바 있다. 최근 Cree 등은 기존치료에 실패한 8명의 환자들에게 CD20＋B세포에 대한 단일클론항체인 rituximab을 375 mg/m2으로 주1회, 총 4회 정주한 후 평균 1년간 B 세포 수치를 검사하며 추적 관찰하였고, 만약 B 세포가 측정되면 rituximab 1,000 mg을 2주 간격으로 2회 재투여하였다. 6명에서 1년 동안 재발이 없었고, 7명에서 신경학적 증상이 호전되었다. Rituximab은 B 세포 표면에 존재하는 특이 항원인 CD20에 높은 친화도를 보이는 마우스의 항-CD20 키메라 단클론항체(chimeric monoclonal antibody specific for human CD20)로서, B 세포 림프종 치료제로 미국 식품 의약품 안전청(FDA)의 승인을 받았으며, 이 외에도 자가반응 B세포를 특징으로 하는 자가면역질환, 특히 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병, 류마티스 관절염, 중증 전신홍반루푸스 등의 치료로 사용됨이 보고되고 있다. B 세포가 제거(B cell depletion)되는 과정은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, CD20이 B 세포의 세포막에 있는 인단백으로 칼슘통로의 역할 및 세포주기의 진행과 분화에 결정적인 역할을 담당하므로, rituximab이 CD20에 결합하여 보체매개 세포독성, 작동세포에 의한 항체의존성 세포매개 세포독성과 세포자멸(apoptosis)를 유발하여 B 세포가 파괴된다. 그리고 CD20 음성 형질세포나 T 세포를 파괴하지 않아 기존의 세포독성약물과 달리 심각한 면역 저하나 중증 감염의 빈도가 증가하지 않아 안전하다는 장점이 있다. 그러나 rituximab이 자가면역질환에 대한 표준 면역억제 치료로 선택하기에 해결해야 할 몇 가지 문제점들이 있다. 첫째, 부작용으로 대부분 첫 투여시 발생하는 발열, 오한, 호흡곤란, 쇼크 등이며, 이는 대부분 정주 속도를 조절하고, 항히스타민제, 스테로이드, 아세트아미노펜 등의 전처치가 효과가 있다. 장기적으로는 면역 억제로 인한 기회감염의 위험성이 증가하는 부작용이 있다. 둘째, rituximab의 약제 저항성으로 아직 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나 여러 요인들이 복합적으로 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 또한, 반복적인 rituximab 주입에 따른 human antichimeric antibody가 발생되어 항체가 효능을 나타내기도 전에 면역반응에 의해 없어져 치료 실패의 원인이 될 수 있으므로 적절한 용량과 간격으로 투여하고 전처치로 스테로이드를 사용하는 방법이 제시되고 있다. Capobianco 등이 기존 치료에 반응이 없는 2명의 환자들에게 Cree 등이 보고한 바와 같은 프로토콜로 rituximab을 투여하였고, 두 환자에서 그 치료 성적이 매우 상이하였음을 보고하였다. 환자 1은 진단 후 고용량 스테로이드, 혈장 교환술, 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 치료에도 반응없이 지속적
으로 악화되어 rituximab을 투여하였고, 이후 B 세포도 측정되지 않았지만 치료 1개월 후 재발하였고, 4개월 뒤 B 세포가 측정되어 rituximab 재투여하였다. 환자 2는 3번째 재발시 고용량 스테로이드와 rituximab을 투여하였고 이후 증상은 완전히 호전되었다. 치료 6개월 뒤 재발 및 B 세포 다시 측정되어 rituximab 재투여하였고 이후 6개월 동안 재발없이 증상 호전보이고 있다. 환자 1처럼 매우 빠르게 진행하
는 경우는 혈장교환술과 rituximab 모두 반응이 처음부터 없었으며, 이는 AQP4 이외에도 여러 항원들과 수많은 항체들이 존재하기 때문으로 해석하였다.
감수:
이대목동병원 신경과 최병옥 교수 update 2009.12
http://en.wikipedia.org/wiki..
Lancet Neurol 2007; 6: 805-15
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008; 1142: 58-71
신경학 2007; 595-596
대한소아신경학회지 2008; 16: 213-221
(출처 : '신경계통의 질환' - 희귀난치성질환헬프라인,국립보건연구원,질병관리본부)
