한국다발성경화증협회

다발성경화증의 치료.

다발성경화증(multiple sclerosis; MS)은 중추신경계 (뇌,척수,시신경)의 가장 흔한 만성 염증성 탈 수초 질환으로 병리학적으로 주로 중추신경계 백질에 다발성 염증, 탈수초 등을 특징으로 한다.

임상적으로 재발과 완화가 반복되는 질환인데 초기에는 재발 후 큰 장애 없이 호전되나 시간이 지나고 재발이 반복되면서 완전히 호전되지 않고 장애가 남는다.

탈 수초 병소가 생기는 부위에 따라 다양한 신경학적 증상을 보이며,

특별한 신경학적 장애가 없는 환자로부터 심각한 장애로 진행하는 환자까지

 임상 증상 및 질병 경과가 매우 다양하다. 아직까지 확실한 원인은 밝혀지지 않았지만 유전적으로 감수성이 높은 환자에서 주위 환경에 의하여 유발되는 자가 면역 질환으로 생각하고 있다.

다발성경화증 치료는 크게 고용량 스테로이드로 대표되는 급성기 치료와 장기적인 질병완화 치료(diseasemodifying therapy), 그리고 대증요법(symptomatictherapy)으로 나눌 수 있다 무엇보다 반복되는 재발 및 장애를 줄이는 장기적인 질병완화 치료가 중요한데, 19세기 후반 Charcot 박사에 의해 다발성경화증이 처음 독립된 질환으로 기술된 이후 1993년

베타 인터페론이 사용되기까지 100년이 넘도록 반복되는 재발을 줄이는 뚜렷한 치료제가 없었다.

하지만 베타 인터페론이 처음 치료제로 쓰이기 시작한 이후, 눈부신 연구 성과를 통해 다발성경화증의 자연경과와 면역 병리학적 기전들이 속속 밝혀지면서 현재는

여러 약제가 치료에 이용되고 있고, 또한 더욱 뛰어난 효과를 보일 것으로 기대되는

 약물들이 현재 임상연구 중이거나 개발 중에 있다. 여기서는 주로 장기적인 질병완화 치료

제로 현재 사용 중이거나 임상연구 중인 약물에 대해 설명하고자 한다.

면역 조정제( immunomodulatory agent)

장기적인 질병완화 치료제로는 베타 인터페론(Beta Interferon)과 글라 티 라머 아세테이트(Glatiramer acetate)가 있다.

이들은 악화와 완화를 반복하면서 중추신경계의 여러 부위를 번갈아가며 침범하는 양상을 보이는 재발 이장성 다발성경화증(relapsing-remitting MS)에서 재발을 줄이고,재발 시 병증을 완화 하며,자기공명영상에서 새로운 병소를 줄여준다.

1993년 최초로 Interferon beta 1b(Beta feron)가 다발성경화증 치료제로

미국 FDA 인증을 받은 이후, 두 가지 다른 nterferon beta 1a(Rebif,Avonex)가 연이어

개발되어 치료에 이용되기 시작했다. 이들 베타 인터페론 제제는 위에 언급한 치료 효과와

더불어 좋은 관용성(tolerability)과 장기적인 안정성을 보여 다발성경화증의 주요 치료제로 사용되고 있다.

최근에는 환자에게 최대한의 치료 효과를 얻기 위해 조기 진단 및 조기 치료가강조되면서, 다발성경화증으로 진행가능성이 높은임상적 독립증후 군 (Clinicall yisolate dsyndrome) 환자를 대상으로 한조기 베타 인터페론 치료에 대한 건강보험적용이 금년부터 시행되기 시작했다.

글라 티 라머 아세테이트(Glatiramer Acetate; Copolymer-1,Copaxone�)

베타 인터페론과는 전혀 다른 작용 기전을 가진 약물이다.

이 약은 4개의 아미노산(glutamic acid, lysine, alanine, tyrosine)의 무작위 혼합물로

원래는 수초의 한 성분인MBP(myelin basic protein)와 유사한 peptide를 만들어 실험동물 에서 실험적 자가 면역성, 뇌 척수염(experiment alautoimmune encephalomyelitis)을 유발하기 위해 개발되었으나, 놀랍게도 오히려 이를 방지하는 결과를 보여 치료제로 개발된 약이다.

면역체계의 균형을 염증성에서 항 염증성으로 전환하여 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 하지만 아직까지 우리나라에는 시판되고 있지 않다.

처음엔 재발 이장성 으로 시작했던 환자들도 일정기간 불규칙한 재발과 호전을 반복하면서 신경계의 손상은 점차 축적되어 병의 재발 후 회복의 정도가 훨씬 줄어들거나

 혹은 뚜렷한 재발  없이 마치 만성 퇴행성 질환과 같은 양상으로 계속해서 악화만을 보이게 되는데, 이런 이차진행성(secondary progressive MS)으로

진행된 환자에서는 위의 질병완화 치료들이 장애의 진행을 늦추는데 있어 뚜렷한 효과를 보이지 않았다. 또한 일부 재발 이장성 환자는면역조정제를 사용함에도 불구하고 잦은 재발과 함께 급속도로 악화되는 경우가 있다. (relapsing progressive MS,aggressive or malignant MS).

따라서 이런 환자들을 위한 다른 치료제의 필요성이 대두 되었고, 최근에 들어 세포독성 치료제(cytotoxic agents), 단 클론항체(monoclonalantibodies),신경세포를 보호하거나 회복시키는 치료제를 포함한 다발성경화증에 대한 다른 새로운 치료법들이 연구, 개발되기 시작했다.

세포독성 치료제(cytotoxic agent)

세포독성 치료제들은 강력한 면역억제 작용으로 다발성경화증을 포함한 자가 면역질환의 치료에 이용되고 있다.

하지만 면역억제와 관련된 효과와 위험성을 항상 고려해야한다.

비록 면역억제가 급성기 동안에는 바람직하지만장기적인 강한 면역억제는 클론(clone)의 소진과, 삭제로 인해후천성 면역관용과 같은 복구 기전들을 방해한다.

따라서 이들 약제들은 기존의 면역 조정제에 반응이 없는 매우 활동적인 재발 이장성

혹은 이차진행성 다발성경화증에 주로 사용되고 있다.

이들 중 현재까지 효과가 입증된 유일한 약은 미토 산트론(Mitoxantrone, Novantrone)으로

고도의 활동성 재발 이장성과 이차진행성 다발성경화증 치료제로 2000년에 미국 FDA 승인을 받았다.

이는 원래 유방암, 간암, 백혈병 등에서 항암 치료에 쓰이던 약제로 3-6개월간은

매달 이후로는 3개월에 한 번씩 정맥주사로 투여한다. 임상적으로, 방사선학적으로 효과가 입증되었으며 대개 이 치료에 대해 무난한 적응을 보이지만 심장 독성으로 인해

심 박출량의 감소가 발생할 수 있어 주의를 요하며 이로 인해 일정 용량 이상은

사용할 수 없는 제한이 있다.

또한 미토 산트론은 짙은 청색이기 때문에 약물 투여 후 몇 일 동안은 소변색깔이 청녹색으로 변할 수 있고, 눈의 흰자위도 약간의 청색을 띨 수 있다.

마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil, Cellcept�)

다발성경화증 외에도 염증성 다발근염, 만성 염증성 다발 신경병증 등에서

azathioprine과 같은 기존의 면역억제제에 반응하지 않는 경우관해의 유도와 유지에 사용되기도 하며, 다발성경화증에서도 단독 또는베타 인터페론과의 병용요법의 효과와 안정성에 대한 임상시험 중에 있다.

단클론항체(monoclonal antibody)

이론적으로 단클론항체는 특정한 항원들을 표적으로 하는 매우 이상적인 치료법이다.

약 200여가지의 단클론항체들이 임상연구 중에 있으며 이들 중 일부 약물들은 항암제

혹은 자가 면역질환 치료제로 사용되고 있다.

이들 중 면역세포의 혈액-뇌장벽(blood-brain barrier) 통과를 감소시키기 위해

부착 분자(adhesion molecule) 중 하나인very lateantigen 4(VLA-4)에 대한항체인

 나탈리주맙(natalizumab,Tysabri�)이연구결과 매우 뛰어난 효과를 보여

 2006년에 미국 FDA 승인을 받았다.

 하지만 진행성 다초점백색질뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy)의

발생 증례가 보고  되면서 현재는 베타 인터페론이나 글라티라머아세테이트와 같은

1차 질병완화 치료제에 반응이 없는 환자의 2차 치료제로 이용되고 있다.

나탈리주맙 역시 아직까지 우리나라에는 시판되고 있지 않다.

리툭시맙(rituximab; Rituxan�, Mabthera�)

CD20에 대한 항체로 B형 백혈구에 선택적으로 작용하여주로 체액성 면역억제 효과를 나타내며, 만성림프구성백혈병, 비호치킨 림프종, 류마티스성 관절염 등 다른 여러 질환에 사용되고 있다.

다발성경화증에 대한 예비 2상 임상연구에서 대부분의환자들이 무난한 적응을 보이고,

심각한 부작용은 없으며 재발율을 현격히 줄였으며, 추가적인 신경학적 기능 회복을

보이는 등 고무적인 효과를 보여 주었다.

특히 체액성 면역이 발병의 주된 원인으로 생각되는 척수시신경염 환자에서

뛰어난 효과를 보일 것으로 생각되며, B형 백혈구가 소실될 때까지 주 1회로

3~4회 반복주사하며 이후 4~6개월마다 반복 투여한다.

하지만 이 역시 진행성 다초점백색질뇌증이 발생 증례가 보고되어 있어

주의를 요한다.

이 외에도 Interleukin-2의알파 수용체에 작용하는Daclizumab(Zenapax) 및 CD52에

작용하는 Alemtuzumab(MabCampath)도제2상 임상연구 결과 좋은 결과를 보였다.

하지만 Alemtuzumab의경우 Grave’s disease와idiopathic thrombocytopenicpurpura의

위험이 있어 실제치료에 적용되기까지는 안전성에 대한연구가 좀 더 필요할것으로생각된다.

경구치료제(oral agent)

현재의 다발성경화증 치료제들은 모두 주사제로 환자의 편리성증대를 위해 경구치료제 개발에 상당한 관심이 있어왔다.

T형 백혈구의 sphingosine-1-phosphate(S1P)수용체에 작용하여 염증부위로의

이동을 효과적으로 차단하여 치료효과를 나타내는 Fingolimod(FTY720)가 제2상

임상시험에서 좋은 결과를 보여 한국을 포함한 대규모 제3상 국제 임상연구가

진행 중에 있으며,

Cladribine, Terifluomide, Laquinimode와 같은 다른 경구치료제도 제3상 국제 임상연구를

진행 중이거나 준비 중에 있다.

다발성경화증은 100년이 넘도록 변변한 치료제가 없었으나 최근 15년 사이앞에 소개한 여러 치료제가 사용되기 시작했고, 향후 더욱 뛰어난 효과를 보이는 약물들이 지속적으로 개발되고, 치료에 이용될 것으로 기대된다.

하지만 아직까지는 효과 및 안정성에서 충분히 만족스럽지 못한 실정이다.

그러므로 질병의 경과를 완화하여 환자의 장애를 최소화하고 예방하기 위해

현재 가용한 여러 가지 약들의 효과를 극대화하고조기에 적용하는 치료가 무엇보다 중요하다고 할 수 있겠다.

희귀 의약품 센터 소식지에서 발췌.   저자 국립 암센터 신경과 김호진